No reveillon de 1999,Tony Stark(Robert Downey, Jr.) conhece a bióloga Maya Hansen (Rebecca Hall) e o cientista Aldrich Killian (Guy Pearce) em um congresso científico emBerna,Suíça. Ignorando os pedidos de Killian para financiar suaI.M.A., Stark passa a noite com Hansen, criadora do Extremis, um método deregeneraçãoatravés da reescrita genética que poderá ser crucial na recuperação de aleijados. Doze anos depois, o terroristaMandarim(Ben Kingsley) ordena atentados do seu grupo Dez Anéis mundo afora,James Rhodes(Don Cheadle) se torna um soldado de elite do exército americano sob o codinomePatriota de Ferro, e Stark está traumatizado pelos eventos deOs Vingadores, não conseguindo dormir e assustandoPepper Potts(Gwyneth Paltrow), que se mudou para a mansão de Stark emMalibu. Quando o segurançaHappy Hogan(Jon Favreau) é hospitalizado após uma explosão próxima doGrauman's Chinese Theatremas ele na verdade conseguiu fugir em uma armadura nova do Homem de Ferro. Enquanto Hansen avisa a Potts que seu chefe, Killian, pode estar afiliado ao Mandarim,JARVIS(Paul Bettany) comanda a armadura para voar até oTennessee, onde Stark descobrira uma explosão similar e pretendia investigar. Após a armadura se desligar por falta de energia, Stark entra em uma casa e conhece o jovem Harley (Ty Simpkins). Com a ajuda de Harley e Rhodes, Stark descobre que as detonações foram causadas por soldados infectados pelo Extremis, que ao rejeitarem as mutações acabam ficando instáveis e explodindo. Stark mata a assassina infectada Ellen Brandt (Stephanie Szostak) e combate Eric Savin (James Badge Dale), responsável pela explosão que feriu Hogan. JARVIS e Harley rastreiam o Mandarim atéMiami. Stark chega lá e descobre que o suposto Mandarim é apenas Trevor Slattery, um ator contratado por Killian para se passar por terrorista. Killian se uniu a Maya para curar suas próprias deficiências, passou a testar o Extremis em feridos de guerra, e queria esconder as explosões resultantes com uma trama terrorista. Stark é capturado, e enquanto Hansen pede para que ele a ajude a resolver as falhas do Extremis, Killian revela que capturou Potts, e está a infectando com o Extremis para convencer Stark a colaborar. Revoltada com o comportamento do chefe, Hansen
se revolta, levando Killian a matá-la. Enquanto Stark escapa, encontra Rhodes, que estava na mansão após ser capturado noPaquistãopor soldados da I.M.A. que pretendiam roubar sua armadura. A dupla descobre que Killian pretende sequestrar o presidente (William Sadler) noForça Aérea Um. Comandando a armadura do Homem de Ferro à distância, Stark mata Savin e salvar os outros passageiros, mas o presidente chega até Killian dentro da armadura do Patriota de Ferro. Em seguida, Stark e Rhodes seguem Killian até umpetroleiroabandonado. Killian irá matar o presidente com transmissão em rede nacional, para em seguida comandar o país através do vice-presidente (Miguel Ferrer) que quer o Extremis para curar a deficiência de sua filha. Stark manda JARVIS liderar todas as armaduras do Homem de Ferro escondidas no subsolo da mansão voaram até o petroleiro para atacar os soldados Extremis. Rhodes salva o presidente, e Stark encontra Potts em um laboratório no petroleiro. Após Potts aparentemente cair para a morte, Stark luta com Killian, e o prende em uma armadura que se autodestrói, mas não o mata. Potts, que sobreviveu graças ao Extremis, surge para matar Killian de vez. Em seguida Stark manda JARVIS autodestruir as outras armaduras do Homem de Ferro para dedicar mais tempo a Potts, e Slattery e o vice-presidente são presos. Médicos retiram o Extremis de Potts e os estilhaços no coração de Stark, que então declara que apesar da falta da armadura sempre será o Homem de Ferro.